注射剂冻干研究溶液洁晶参数解决裂瓶应用

2025-05-23 17:09 沃德博森

在医药领域，无菌注射剂的冷冻干燥工艺正逐渐成为主流，因其能使产品性质更稳定、活性不易被破坏、水分低且保质期长，众多高端生物制品纷纷采用。但这一工艺并非完美无缺，部分产品在冻干过程中常受药物特性、玻璃瓶材质、工艺及设备等因素影响，出现玻璃瓶破裂或裂纹的现象。别小看这一问题，它可能带来严重后果，裂瓶的冻干注射剂易受外界水分和微生物污染，直接威胁产品质量与患者安全。

冻干注射剂裂瓶现象及危害

冻干注射制剂理想状态下，产品呈圆饼状粉末，表面饱满、颜色均一，管制瓶完整无损。然而现实中，受多种因素干扰，产品会出现诸如萎缩、变色、喷瓶、裂瓶等质量问题。一旦这些问题未解决就流入市场，安全隐患不容小觑。药物外观异常，如萎缩、变色、融化，暗示其内在属性如水分、有关物质等已改变；而管制玻璃瓶破裂或出现裂纹，会使瓶身密封性丧失，外部空气、水分和微生物乘虚而入，导致无菌项目、水分、有关物质、复溶性等指标不合格，用药安全无法保障。

更棘手的是，冷冻干燥后裂瓶产品检出率低。国内自动灯检机尚未普及，多数企业依靠人工灯检，明显裂纹尚可识别，细微裂纹却极易漏检。而且，有些细微裂纹在生产时未显现，经运输等外力碰撞才出现，医护人员使用时也难察觉，极大增加了市场用药安全风险。所以，解决冷冻干燥过程中的裂瓶问题刻不容缓。

冷冻干燥裂瓶原因深度剖析

常见裂瓶原因梳理

裂瓶原因繁杂，解决难度各异。像管制瓶质量欠佳、冷冻干燥工艺不合理、药液浓度过大、装量过多、设备性能不足等都是常见因素。低质量低硼硅管制玻璃瓶、设备板层温度分布不均等硬件问题相对好解决，更换玻璃瓶厂家、提升玻璃瓶质量并做好验证，或加强设备维护保养与再确认，确保设备性能契合工艺要求，就能避免此类因素引发的裂瓶。但在生产高风险无菌注射剂时，应尽量减少低质量低硼硅玻璃瓶的使用。本文重点探讨产品物质本身性质及工艺设计不合理导致的裂瓶问题。

冷冻干燥过程裂瓶原理揭秘

冷冻干燥时，管制玻璃瓶破裂多集中在瓶底或瓶身。根本原因是溶液在冷冻某阶段突然大量结晶，分子剧烈运动引发膨胀，强大的膨胀力撑破瓶子。冻干产品预冻阶段一般不会裂瓶，而在升华升温过程中易出现。这是因为预冻降温速率过快、预冻时间和温度条件不足，致使溶液未被冷冻结实。不同浓度和性质的溶液，结晶温度点和时间点各有特点，多种成分混合的溶液，结晶情况更为复杂，甚至会改变原主要成分的结晶时段。若在结晶温度时段未完全结晶，升华阶段当温度再次升至该结晶温度点，瓶底先受热，底部结冰融化，未结晶部分就会大量二次结晶，最终导致裂瓶，这也是瓶底最易裂瓶的原因。所以，要从根源解决裂瓶问题，预冻阶段将溶液彻底预冻是关键。若预冻彻底，溶液充分冻结成冰，在适宜结晶温度充分结晶，不给二次结晶留机会，裂瓶几率自然大幅降低。一般来说，灌装量少、溶液浓度低的产品预冻快，冷冻时间短；而药液灌装量大、浓度高的溶液则较难彻底冷冻，需设置合适冷冻速率、降低预冻温度或延长预冻时间。

冷冻干燥过程裂瓶检测及解决手段

检测和解决办法总述

解决裂瓶问题，摸索出产品**冻干曲线至关重要。国内注射剂冷冻干燥法虽发展多年，但工艺技术摸索方式有待突破，多数仍基于冻干设备研究工艺曲线，难以触及物质实际属性，限制了产品技术难题的攻克。近年来，国内冷冻干燥领域逐步与国际接轨，设备企业仪器设备水平显著提升，但冷冻干燥参数科学检测方法与国际先进水平仍有差距。目前先进且常用的检测手段包括冻干显微镜、DSC 差示扫描仪、X 射线衍射图谱仪等。下面结合物质本身性质及工艺设计不合理导致的裂瓶原因，与冷冻干燥主流数据和曲线摸索方法展开分析探讨。

冻干显微摸索法

冻干显微镜可快速模拟整个冻干过程，是一种先进仪器。科研人员持续改进其结构和技术参数，使观测到的冻干结构和测定的塌陷温度更接近冻干机实际生产情况，并取得显著成果。其原理与冻干机类似，配备高倍电子显微镜并与计算机连接，能直观、快速观察溶液从预冻、升华到干燥各阶段变化。通过设定预冻、升华和干燥的温度区间与时间，观察溶液结冰点、结晶点、结晶速率、完全结晶时段、崩塌温度等物理变化，可确定**结晶温度、完全结晶时段和崩塌温度。确定物质结晶温度和塌陷温度后，让样品在结晶完全结束后适当延长冷冻时间，进行 “养晶”，使物质结晶更彻底。摸索出参数后，在小试冻干设备上参照重现即可。该方法不仅能优化结晶时间解决裂瓶问题，还能避免产品在崩塌温度阶段升华导致塌陷，设定工艺时可提前避开崩塌温度，让产品升华完毕。

DSC差示扫描量热法

DSC 差示扫描量热法可测量输给物质和参比物的功率差与温度关系，直观分析样品吸热和放热过程，精准测定物质结晶温度、共晶温度、玻璃化转换温度。溶液从液体冻结为固体过程中存在形态转变，冷冻至玻璃态时分子链不再运动，晶体无法形成。因此，需在共晶点温度后、玻璃化转换温度前使溶液完全结晶。利用 DSC 差示扫描仪检测玻璃化转换温度和共晶温度，依据分析结果，可在物质接近玻璃态前延长预冻时间、降低冷冻温度或采用退火工艺促进结晶。例如，某药物溶液玻璃化转换温度为 - 26℃，共晶点温度为 - 23℃，可在溶液转换为玻璃态前、共晶温度后选合适温度点充分结晶和 “养晶”，待结晶充分再进入升华阶段，大幅降低后期裂瓶几率。

冻干机小试法

在小试冻干机上进行冷冻干燥实验，通过观测预冻阶段制品温度判断溶液是否冻结结实。当制品温度达到预设温度并长时间稳定，可认为溶液冷冻充分。比如，冻干机导热油温度设为 - 45℃，降温速率 2℃/min，预冻程序启动后，经多次实验发现，5 小时后制品温度稳定在 - 45℃且不再波动，可认定 6 小时以上预冻结束，甚至可适当增加养晶时间。

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